放射線による発がんリスクの〈出発点〉に迫る！
―DNA周囲の水の分解が生命の遺伝情報を狂わせる―
日本原子力研究開発機構や茨城大学基礎自然科学野の横谷 明徳 教授、伊東祐真氏らは、共同研究により、発がんの出発点であるDNA損傷とDNA周辺の水分子と放射線の関係に注目し、シミュレーションによりDNA損傷のメカニズムを解析しました。
放射線による発がんリスクを理解?評価するには様々な過程の科学的知見の蓄積が必要ですが、発がんの出発点であるDNA損傷の実験的検出は未だ非常に困難です。
本研究では、計算機シミュレーションを利用して、複雑なDNA損傷の形成メカニズムの解明を目指しました。DNA損傷は放射線との直接?間接作用により形成されますが、ここでは主要因である間接作用に注目しました（図1）。このとき水分子の放射線分解で生成されるOHラジカルや水和電子（e?aq）はDNAと反応し、DNA鎖の切断や塩基の損傷などを引き起こす特徴があります。そこで、水分子の分解生成物のランダムな運動を模擬し、DNAと反応してDNAの損傷が発生する確率を計算しました。その結果、DNA近傍の水分子が分解された場合、修復可能な孤立損傷に比べ約50分の1の確率で鎖切断と塩基損傷が密に生じた複雑なDNA損傷（クラスター損傷）が形成されることを解明しました。このような複雑な損傷が形成されると、DNA修復酵素による損傷の修復が困難になり、細胞の染色体異常が誘発され、最終的に発がんに繋がる可能性が生じます。本研究成果は、低線量でも発がんリスクがあると考える"しきい値が無いモデル"を支持する結果となりました。この知見は今後、放射線防護の新たな基礎概念になることが期待できます。また本研究では、DNA損傷の観点から低線量被ばくの理解を深めました。今後は、放射線治療で重要となる高線量放射線場におけるDNA損傷の収量評価等にも展開する予定です。
本研究成果は、2025年3月6日（ロンドン時間10:00）にNature Portfolioの『Communications Chemistry』に掲載されました。
図1. 本研究で想定した放射線被ばくによる発がんリスクの流れ。(b)が本研究成果。
これまでの背景?経緯
私たちは宇宙線や食物に含まれる放射性同位体により日常的に放射線被ばくを経験しています。さらに、X線撮影やCT検査を利用した医療診断においても放射線被ばくは避けられないため、適切な放射線管理が望まれています。しかし、放射線による発がんリスクは、低線量域では疫学データが少なく正確な評価ができないため、様々なモデルが提案されています。このモデルの中には、低線量域において発がんリスクにしきい値が有るモデルや無いモデル（図1(d)）が存在します。しきい値が有る場合、そのしきい値以下の線量では発がんリスクがないことになります。しきい値が無いモデルに従うと、低線量でも発がんのリスクがわずかながら存在することになります。現行の放射線管理で採用されているしきい値が無いモデルでは、安全性に余裕を持った放射線管理が行われています。しかしながら放射線被ばくの十分な理解のためには、低線量域での発がんリスクを推定するモデルに科学的根拠を与える知見の蓄積が依然として望まれています。
発がんリスクの初期要因の一つとして遺伝情報を担うDNAの損傷が挙げられます。生体内に放射線が入ると、鎖切断、塩基損傷、脱塩基損傷のようなDNA損傷が形成されます。これらのDNA損傷が孤立していると速やかに修復されます。しかし、極まれにDNAの10塩基対以内に複数の損傷が形成されることがあります。その場合、修復タンパクによる損傷部位の除去修復効率が低下することが、人工合成DNAを利用した実験により報告されています。これにより染色体異常が誘発される可能性が生じ、発がんのリスクが生じます。このような複雑なDNA損傷はクラスター損傷と呼ばれ、直接作用や間接作用により形成されると考えられています。
DNA損傷に対する直接作用と間接作用の比は1：3程度であると考えられています。そこで本研究では主要因である間接作用に注目しました。放射線が水にエネルギーを付与すると水分子はイオン化され、陽イオンと自由電子（H2O+ + e?）に分解されます。H2O+ は周囲の水と反応し、H3O+ と OHラジカルになります。自由電子は周囲の複数の水分子をまとって水和電子になります。これまで、DNAと水分子の放射線分解生成物の初期位置依存性をシミュレーションにより詳しく調べた例はほとんどありませんでした。本研究では、それを評価可能な化学コードを開発し、複雑なDNA損傷の発生の可能性を評価することで、クラスター損傷の形成メカニズムの解明を目指しました。
図 2. 間接作用を解析するための計算体系と模擬したDNAモデル。
今回の成果
研究手法
本研究では、DNAを含む水溶液中におけるH3O+、OHラジカル、水和電子(e?aq)のランダムな拡散運動を計算しました。放射線のエネルギーを付与された水分子の分解の結果生じた水和電子は、エネルギーが付与された点を中心に、確率論的に数nmから10 nm程度広がります。これをスパー半径と呼びます（図2）。本研究では、スパー半径の大きさを「a nm」として計算に用いました。DNAについては、10塩基対のDNAを半径1 nm、高さ3.4 nmの円柱で模擬しました。このモデルを仮定した理由は、DNAの10塩基対内にクラスター損傷が形成されると、修復効率が低下することが過去の実験により報告されているためです。スパー半径から模擬DNAの中心までの距離を「x nm」として計算に用いました（図2）。
図 3. DNAと分解生成物の反応モデル。
DNAと水分子の分解生成物の反応モデルについて、OHラジカルとの反応を例に説明します（図3）。DNA近傍に生成されたOHラジカルは、DNAと接触すると100%の確率で反応するわけではありません。OHラジカルはDNAと接触している時間が長いと反応しますが、短いと逃避していきます。この反応速度を化学コードに導入しました。その結果、OHラジカルがDNAと数ナノ秒以上接触していると、反応することが分かりました。
結果
OHラジカルのみがDNAと反応した場合、修復しやすい孤立損傷が形成されます（図4 青線）。一方、OHラジカルと水和電子が共にDNAと反応した場合、修復しにくいクラスター損傷が形成されます（図4 赤線）。これらの結果から、孤立損傷およびクラスター損傷共にスパー半径（a）に依存性があまり見られませんが、分解生成物が発生した時のＤＮＡとの距離（x）には強く依存することが分かりました。DNAのごく近傍（x < 1.5 nm）にOHラジカルが生成されると、数10%の確率で孤立損傷が形成されました。DNAから10 nm程度離れると孤立損傷の形成される確率は1%程度にまで減少しました。クラスター損傷については、DNAのごく近傍（x < 1.5 nm）で水分子に放射線のエネルギーが付与され、複数の分解生成物が発生すると、1%以下の確率ですが、クラスター損傷が形成されました。本計算結果から、クラスター損傷が形成される確率は、DNA上に孤立損傷が形成される確率に比べ、約50分の1になります。一般的にクラスター損傷が形成される割合は孤立損傷の数%と言われており、本研究結果は合理的であると考えられます。
図 4. OHラジカルのみがDNAと反応した確率と、OHラジカルと水和電子が共にDNAと反応した確率。
議論
これまで直接作用と間接作用の組合せにより、クラスター損傷が形成されると考えられてきました。しかし本研究では、間接作用のみでもクラスター損傷が形成されることを示し、鎖切断や塩基損傷などのDNA損傷のメカニズムを解明しました（図5）。また、その定量的評価にも成功しました（図4）。
図 5.OHラジカルと水和電子がDNAと反応した際に形成されるDNA損傷の形成メカニズム。
まとめ
本研究では、独自に開発した化学コードを利用することで、DNA損傷の間接作用について検討し、分解生成物とDNAの反応速度定数を利用したDNA 損傷評価法を世界で初めて確立しました。反応確率はわずかですが、OHラジカルと水和電子が共にDNAと反応し、鎖切断や塩基損傷などからなるクラスター損傷が間接作用のみで形成されることを示しました。その結果、細胞の染色体異常が誘発され、最終的に発がんに繋がる可能性が生じます。本研究では、線量が低い場合でもクラスター損傷が形成され、線量の増加に応じて損傷の確率が上昇することを示しました。この結果は、発がんリスクにしきい値が無いモデルを支持する結果となり、低線量であっても放射線被ばくの適切な管理が求められることを示しています。
今後の展望
本研究によるDNA損傷のメカニズム解明（図1(b)）と放射線被ばくの発がんリスクの起点に関する成果は、後発の生物影響研究を支える知見として、放射線防護の基礎概念になることが期待できます。
論文情報
- 出版社：Communications Chemistry (Nature Portfolio)
- タイトル：Multiple DNA damages induced by water radiolysis demonstrated using a dynamic Monte Carlo code
- 著者：Takeshi Kai, Tomohiro Toigawa, Yusuke Matsuya, Yuho Hirata, Hidetsugu Tsuchida, Yuma Ito, Akinari Yokoya
- 掲載日：2025年3月6日（ロンドン時間10:00）
